Wie bei so vielen Städten hat auch Bilbao eine Geschichte die vor dem Geburtsdatum der Stadt beginnt. Am 15. Juni 1300 war es Diego López de Haro, der die Stadt Bilbao offiziell gründete, doch tatsächlich stand an dieser Stelle, wo der Fluss Nervión an seiner rechten Seite eine flache Uferlandschaft im ansonsten steilen Tal lies, schon eine Siedlung. Der Atlantik war von hier nicht weit entfernt und konnte bequem erreicht werden, während am rechten Flussufer ein Hafen leicht zu errichten war. Ebenso waren die Eisenminen von Mirivilla leicht zu erreichen und eine Verbindung zum spanischen Hinterland war ebenso vorhanden. Ein guter Platz zum Handeln und um Geschäfte zu machen. Das wussten schon die Römer, die hier angeblich schon in der Antike siedelten. Der König von Kastilien, der die Herrschaft über das Baskenland hatte, erkannte ebenso das Potential des Ortes und bestätigte 1301 den Gründungsbrief der Stadt. Schon zehn Jahre später wurden Bilbao weitreichende Rechte verliehen. Alle kastilischen Produkte, die zum Meer geschafft wurden, mussten über Bilbao gebracht werden. Insbesondere das baskische Eisen der Region wurde zum wichtigsten Handelsgut nicht nur der Stadt, sondern der ganzen Region Biskaya.
Bis zum 16. Jahrhundert baute Bilbao seine Funktion als wichtigster Handelsort von Biskaya aus. Die Stadt wuchs an Bevölkerung und Fläche, gegen 1500 hatte man rund 1.200 Einwohner, was selbst zur damaligen Zeit noch eine überschaubare Größe war. Das ursprüngliche Bilbao hatte drei Straßen: die obere Straße Somera oder auch Goiencalle, die Hauptstraße Artecalle und die Tendería. In der Mitte des 15. Jahrhunderts wurden vier weitere Straßen angelegt und noch heute kann man  von der Altstadt als  „siete calles“, den „sieben Straßen“ sprechen. Auch hat sich der Grundriss der „casco Viejo“ bis heute erhalten mit seinen engen Gassen, auch wenn die Häuser nicht mehr aus jenen Tagen stammen. Schon um 1379 wurde die Kathedrale von Santiago begonnen, welche auf dem Gelände der ehemaligen Santiago Kapelle gebaut wurde. 1511 wurde das Konsulat von Bilbao gegründet, eine dreihundert Jahre lang, sehr einflussreiche Institution der Stadt, welche für die Jurisdiktion der Schifffahrt bis zum Meer, als auch für den Auf- und Ausbau der Hafenanlagen zuständig war. Auch diesem „Consulado de Bilbao“ war es zu verdanken, dass die Stadt der wichtigste Handelsort der Region blieb. Die hier ansässige Handelsflotte verschiffte das baskische Eisen und die kastilischen Wolle nach Europa.  Freilich war Bilbao nicht vor Katastrophen gefeit, 1571 brannte ein großes Feuer viele Häuser nieder und 1593 wurde unter anderem das Rathaus als auch die Brücken der Stadt überflutet.
Doch durch die Einkünfte aus dem Handel entwickelte sich eine begüterte Bürgerschaft, die wiederum den Ausbau der Stadt voran trieb. Gleichzeitig ließen sich holländische und britische Händler in Bilbao nieder und um das Jahr 1700 hatte Bilbao bereits 6.000 Einwohner. Der Aufschwung setzte sich bis in das nächste Jahrhundert fort, auch wenn immer wieder Krisen, wie die Matxinada (1718) oder die Zamakoleda (1804) die Stadt in Aufruhr versetzten. Um 1800 hatte Bilbao bereits mehr als 10.000 Einwohner.

Das 19. Jahrhundert – dass insbesondere in Westeuropa den Durchbruch der Industrialisierung brachte – ließ Spanien eher unberührt, ausgenommen jedoch waren Katalonien und das Baskenland und hier insbesondere Bilbao, die Teil der Industriellen Revolution und ihren damit verbundenen Umwälzungen wurden. Doch davor kam es zu konflikthaften Auseinandersetzungen im jungen Jahrhunert, als französische Truppen das Baskenland 1808 besetzten und Napoleons Bruder als neuen König einsetzten, begannen in Bilbao zahlreiche Auseinandersetzungen und die Stadt wurde zu einem Zentrum des Widerstandes gegen die französische Fremdherrschaft. Als dann die Karlistenkriege, ein innerspanischer Konflikt, immer wieder im Laufe des 19. Jahrhunderts aufflammten, lag das Baskenland zumeist in deren Zentrum und immer wieder wurde versucht die Stadt zu erobern.
Im 2.Teil des Jahrhunderts setzte dann die Industrialisierung ein. 1862 wurde eine erste Bahnlinie in Betrieb genommen. Eisen, Stahl und die Schiffsbauindustrie wurden zu Schlüsselfaktoren des industriellen Aufschwungs jener Tage. Im Handelszentrum Bilbao gründeten sich erste Banken, wie die Banco de Bilbao 1851 (die heute als BBVA eine der größten Banken der Welt ist). Rasant vergrößerte sich die Stadt. Ein erster Expansionsplan projektierte die Abando Gegend (1876), die heute als Stadtzentrum gelten kann, später wurde eine weitere Vergrößerung in Richtung Basurto geplant (1905). Neue architektonische Bauten  zierten die Stadt, wie der Plaza Nueva, der schon 1819 begonnen wurde und die Stadt mit dem Vorort San Nicolás verband, oder das neue Rathaus von Joaquín de Rucoba (1892) und nicht zu vergessen das Arriaga Theater vom gleichen Architekten, der sich am Pariser Opernhaus orientierte.
Mit Beginn des 20.Jahrhunderts intensivierte sich die industrielle Entwicklung. 1900 wurde die Euskalduna Schiffswert gegründet (wo heute das gleichnamige Konferenzzentrum steht) und nur zwei Jahre später gründeten sich die Hochöfen der Altos Hornos de Vizcaya (AHV), der für lange Zeit größte Konzern Spaniens.  Gleichzeitig entstanden politische Bewegungen. Die Arbeiterbewegung erhielt raschen Zulauf, auch gespeist von den teilweise erbärmlichen Lebensbedingungen, die sie in den schnell wachsenden Städten wie Bilbao vorfanden. Eine andere Entwicklung betraf das aufkommende nationale Empfinden der Basken, das in Bilbao sein Zentrum fand. Menschen wie Sabino Arana Goiri versuchten sowohl die baskische Sprache als auch die baskischen Kultur  eine eigene Bewegung zu geben, die im Baskenland auch immer erfolgreicher wurde. So wurden in Bilbao die Baskische Nationalistische Partei EAJ-PNV gegründet, 1917 kam die Gesellschaft für baskische Studien (Eusko Ikaskuntza) und 1918 die Königliche Akademie der baskischen Sprache (Euskaltzaindia) hinzu. In den 1920er Jahren wurden die ebenso rasch wachsenden Vororte Begoňa, Deusto und Lutxana eingemeindet, damit zog sich Bilbao nun an beiden Seiten des Flusses kurvenreich fließenden Flusses entlang.
Im spanischen Bürgerkrieg stand Bilbao schnell im Fokus. Während sich weite Teile des Baskenlandes rasch den faschistischen Gruppen Francos ergaben. Bilbao wurde mit Bomben angegriffen und ab 1937 belagert und musste sich schließlich im selben Jahr ergeben. Nach harten Nachkriegsjahren begann die wirtschaftliche Entwicklung in den 1950er Jahren wieder zu boomen. Bilbao wurde zu einer der führenden Industriestädte Spaniens und die guten Verdienstmöglichkeiten lockten zahlreiche Einwanderer aus anderen Teilen des Landes an, was dazu führte, dass Bilbao nicht mehr nur eine baskische Metropole wurde. Gleichzeitig wuchsen auch die Vororte, die sich entlang des Flusses bis zum Meer bildeten und das Ballungsgebiet „Gran Bilbao“ entstand, was rund eine Millionen Einwohner zählte und damit zur fünftgrößten Stadtregion Spaniens wurde. Doch der Aufschwung wehrte nicht ewig, spätestens seit den 1980er Jahren gerieten die Eisen- und Stahlindustrie in tiefe ökonomische Krisen. Symbolhaft für den Niedergang stand die Schließung der Euskalduna Schiffswerft 1988, bei der sich die Arbeiter lange gegen die Schließung wehrten. In nur 10 Jahren (von 1981 bis 1991) verlor die Stadt 61.000 Bürger, oder fast 15% der Einwohner.  Ein Plan musste her, wie die Stadt den Niedergang abwenden konnte.
Das neue Bilbao wurde ökonomisch zu einer dienstleistungsorientierten Wirtschaft hingeführt. Doch dabei bleib es nicht. Mit dem Projekt Bilbao 2000 wurde ganz Gran Bilbao in die Veränderungen einbezogen, alte ungenutzte Industriebrachen wurden beseitigt und neu bebaut. Das Symbol dieser Entwicklung ist das Guggenheim Museum, dass 1997 eröffnet wurde. Ein glanzvoller und höchst ungewöhnlicher Museumsbau des Kanadiers Frank O. Gehry, der damit nicht nur sein berühmtestes Gebäude schuf, sondern gleichzeitig ein Highlight des Dekonstruktivismus. Das Museum wurde zum Werbebanner für eine Stadt, die plötzlich vom immer stärker werdenden Strom der Städtetouristen erfasst wurde und deren Stadtumbau vielerlei Facetten hatte. Stararchitekten wie Santiago Calatrava, der ein neues Terminal des Flughafen plante, und Norman Foster, der die Metro projektierte, schufen eine Atmosphäre des Aufschwungs und der Veränderung in Bilbao, die sich auch an vielen kleineren Projekten zeigt. Man sprach seither vom Bilbao-Effekt, der einsetzt, wenn eine Stadt sich ein neues modernes Wahrzeichen gibt und damit sein Markenimage neu anlegt und insbesondere auf dem touristischen Markt neue Wege einführt. So zeigt sich Bilbao heute als trendige Stadt, mit zahlreicher moderner Architektur, die aber ebenso ihre Herkunft nicht verleugnet, sei es als Industriestadt oder als größte Metropole des Baskenlandes.